在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的背景下，已上市治療性生物制品的生產(chǎn)模式，特別是委托生產(chǎn)及原液與制劑分開(kāi)生產(chǎn)的可行性，成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。本文結(jié)合中國(guó)現(xiàn)行法規(guī)與行業(yè)實(shí)踐，對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)梳理與分析。

一、 已上市治療性生物制品是否可以委托生產(chǎn)？

答案是肯定的，但需滿足嚴(yán)格的法律法規(guī)和監(jiān)管要求。根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020年版）以及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年）等相關(guān)規(guī)定，藥品上市許可持有人（MAH）可以委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。

這一制度同樣適用于治療性生物制品。MAH制度的核心是實(shí)現(xiàn)了藥品上市許可與生產(chǎn)許可的“解綁”。作為持有藥品批準(zhǔn)證明文件的MAH（可以是研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)等），可以自行生產(chǎn)，也可以委托具備相應(yīng)資質(zhì)和生產(chǎn)條件的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。對(duì)于已上市的生物制品，若需新增或變更委托生產(chǎn)企業(yè)，MAH必須按照法規(guī)要求，對(duì)受托方的質(zhì)量體系、生產(chǎn)能力進(jìn)行全面審計(jì)與評(píng)估，并向藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交補(bǔ)充申請(qǐng)或備案（具體類(lèi)別依據(jù)變更的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)而定），經(jīng)批準(zhǔn)或完成備案后方可實(shí)施。受托生產(chǎn)企業(yè)必須持有與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相適應(yīng)的《藥品生產(chǎn)許可證》和GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）認(rèn)證資質(zhì)。

二、 生物制品的原液和制劑是否可以分開(kāi)生產(chǎn)？

此問(wèn)題涉及生物制品生產(chǎn)階段的劃分。生物制品的生產(chǎn)通常分為兩個(gè)主要階段：原液生產(chǎn)（Drug Substance/Bulk Production）和制劑生產(chǎn)（Drug Product/Formulation, Fill & Finish）。

1. 法規(guī)層面的可行性：從法規(guī)角度看，原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)作為不同的生產(chǎn)工序，允許在不同的生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行，即可以“分開(kāi)生產(chǎn)”。這同樣是MAH制度框架下的常見(jiàn)模式。MAH可以將原液生產(chǎn)委托給一家企業(yè)（受托方A），再將原液運(yùn)至另一家具備無(wú)菌灌裝等制劑生產(chǎn)能力的企業(yè)（受托方B）進(jìn)行制劑生產(chǎn)。也存在MAH自行生產(chǎn)原液，僅委托進(jìn)行制劑灌裝的情況，反之亦然。

1. 技術(shù)與管理的關(guān)鍵考量：雖然法規(guī)允許，但分開(kāi)生產(chǎn)對(duì)技術(shù)銜接和質(zhì)量控制提出了極高要求：

• 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝一致性：原液和制劑的生產(chǎn)工藝必須無(wú)縫銜接，確保在不同場(chǎng)地生產(chǎn)的原液，其質(zhì)量屬性（如純度、活性、穩(wěn)定性）完全滿足后續(xù)制劑工藝的要求，且整個(gè)工藝經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證。

• 質(zhì)量控制與放行：MAH需建立貫穿兩個(gè)場(chǎng)地的、統(tǒng)一且嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系。原液需制定明確的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)檢驗(yàn)放行后，在符合要求的條件下（如冷鏈運(yùn)輸）轉(zhuǎn)移至制劑生產(chǎn)場(chǎng)地。MAH需要對(duì)兩個(gè)場(chǎng)地的生產(chǎn)全過(guò)程和質(zhì)量控制負(fù)最終責(zé)任。

• 供應(yīng)鏈與穩(wěn)定性：原液的運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件必須嚴(yán)格控制，確保其質(zhì)量在轉(zhuǎn)移過(guò)程中不受影響。這需要對(duì)運(yùn)輸驗(yàn)證和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有充分的支撐。

• 監(jiān)管溝通：在藥品上市許可申請(qǐng)或生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，需向監(jiān)管部門(mén)清晰說(shuō)明原液和制劑的生產(chǎn)布局、質(zhì)量控制責(zé)任劃分以及供應(yīng)鏈管理策略。

三、 與展望

中國(guó)現(xiàn)行的藥品管理法規(guī)體系支持已上市治療性生物制品的委托生產(chǎn)，也允許其原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在不同的、符合資質(zhì)的場(chǎng)地進(jìn)行。這種靈活的生產(chǎn)組織模式有助于優(yōu)化資源配置，促進(jìn)專(zhuān)業(yè)化分工，讓研發(fā)機(jī)構(gòu)或輕資產(chǎn)公司能夠更專(zhuān)注于產(chǎn)品創(chuàng)新，而將生產(chǎn)交給具備優(yōu)勢(shì)的合作伙伴。

這種分離生產(chǎn)模式的成功實(shí)施，高度依賴于MAH強(qiáng)大的質(zhì)量管理體系、對(duì)受托方的有效監(jiān)督、以及貫穿整個(gè)供應(yīng)鏈的精細(xì)化管理能力。對(duì)于生物制品這類(lèi)生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量屬性要求高的產(chǎn)品，任何生產(chǎn)布局的變更都必須以詳盡的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、工藝驗(yàn)證和監(jiān)管報(bào)批為前提，確保患者用藥的安全、有效和質(zhì)量可控。隨著行業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管體系的持續(xù)完善，委托生產(chǎn)和分段生產(chǎn)模式預(yù)計(jì)將在生物制藥領(lǐng)域得到更廣泛和規(guī)范的應(yīng)用。